Karaisalı'nın tarihi bulguları Roma devrine kadar dayanır.İlçe merkezinin güneyinde Roma devri kalıntılarına rastlanılmaktadır. Adı o devirde Midilli olan şehrin nüfusu 60.000 - 70.000 civarında olduğu tahmin edilmektedir.
Şehir İskender'in istilasıyla harap edildikten sonra değişik uygarlıklar geçirmiştir. Türklerin Anadoluya gelişlerinden sonra şehrin adının 'Çeceli' olarak değiştiği bilinmektedir. Karaisalı halkı Yüreğir ovasından gelen Ramazanoğulları ve Menemencioğulları soyundandır. Karaisalı adı Ramazanoğullarından Karaisa Bey'e atfen verilmiştir.
1481-1496 yılları Mısır Memlük Sultanı Kayt'ın bölgede hakim olduğu bilinmektedir. Yavuz Sultan Selim'in Mısır Memlüklerini yendiğinden sonra bölge yeniden Ramazanoğullarına teslim edilmiş. Çeceli yani bugünkü Karaisalı Karaisa aşiretine verilmiştir. Bu devirde burada daha başka göçebe aşiretleri de vardı. Bunların başlıcaları Farsal, Bozdoğan, Kusan, Gündüz, Kuşdemir, Özer, Sarıkeçili ve Karakeçilidie. Zamamla bölge nüfusunun da artması sebebiyle bu aşiretlerin bir kısmı tarıma elverişli Güney Çukurova bölgelerine yerleştirilmişler, diğerleri Kuzay kesimde hayvancılıkla uğraşmışlardır.
Çeceli, Hicri 1255; Miladi 1835 yılında kaza olmuştur. İlk Kaza merkezinin bugünkü Hacılı Köyü olduğu söylenmektedir. İlçe kurulduğu zamandan bu yana pek fazla bir gelişme göstermemiştir. Kurtuluş savaşı yıllarında düşman işgaline uğramayan Karaisalı; işgalden kaçanların toplandığı yer olduğu gibi savaş esnasında stratejik bir hareket noktası görevi de görmüştür. Jandarma Yüzbaşı Ali Ratıp Bey (Tekelioğlu Sinan takma adıyla tanınır) bizzat Mustafa Kemal Paşa'nın özel emriyle Batı Klikya denilen bölgenin kurtarılması amacıyla görevlendirilmiş ve üstteğmen Mustafa Besim ile birlikte kuzeyden bugünkü Aladağ İlçesi Büyüksofulu Köyü yoluyla Hacılı Köyü üzerinden 1 Nisan 1920 de Karaisalıya gelerek Milli Mücadelenin Çukurova'da başlatılmasını sağlamıştır.
